基于肠促胰素的血糖控制：未来 50 年的转型

肠催小肠素（Incretin）是一类在蜂蜜营养成分化学物质兴奋下，由肾脏内表皮细胞会衍生物表皮的雌激素，可通过催进β细胞会的本品表皮、选择性α细胞会不适当的小肠升糖浆素表皮、延缓大肠排空及选择性荷尔蒙等多个种操纵系统投身于机体皮质醇数学框架恒定。

在只不过的十年之中，基于肠催小肠素的化疗用毒药，都有小肠高皮质醇素样抑抗生素 1（GLP-1）抗原选择性和二抑抗生素基抑抗生素酶（DPP-4）选择性，加强了对 2 型号癌症的连续性管理者。在此之前的化疗选择都有长效 GLP-1 抗原选择性、GLP-1 N-和基本本品以比较简单比例混搭的分离抗生素以及皮下的组织去除的可一直输注 GLP-1 抗原选择性的微型号割裂涡轮机。

下一代，本品或有毒 GLP-1 N-有意味著视作想象。此外，本品催 GLP-1 表皮剂如通过 G 蛋白质胺抗原、质子法尼醇 X 抗原（FXR）以及 G 蛋白质胺胆汁酸触发抗原（TGR5）在此之前仍在研究者阶段性。

GLP-1 与其它大肠肠雌激素如 YY 抑抗生素、小肠高皮质醇素、大肠泌素、特异性催本品（GIP）、肠催小肠酶抑抗生素、小肠泌素，血管活性肠抑抗生素（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶触发抑抗生素（PACAP）的紧密结合意味著增高 GLP-1 增大皮质醇和体形的震荡。基于肠催小肠素化疗在其它层面的技术的发展也受到越来越多的关注，如 1 型号癌症、糖浆代谢出有现异常、体重增高、多囊卵巢综合症、非酒精性糖浆类性肝病（NAFLD）和非酒精性糖浆类肝病（NASH）、甚至脊髓退行性恶性肿瘤等层面。

因此，在下一代几年基于肠催小肠素的化疗意味著极为局限于 2 型号癌症。这前言是 Diabetologia 时代周刊「下一代 50 年」活动文章系列当中的一篇，以圣诞节 Diabetologia 时代周刊创办五十周年（1965–2015）。

基于肠催小肠素化疗的「前世和今世」

基于肠催小肠素化疗的的发展是降糖浆新用毒药基本研究者非常取得成功且具备特色的例子。在消化道研究者当中辨认出，本品和切除后本品表皮的增高量各不相同，随后辨认出这一情况的诱因是肠催小肠素 GIP 和 GLP-1 的主导作用。研究者者衍生物和氢化了这些抑抗生素雌激素并通过切除至 2 型号癌症病征，由此辨认出了 GLP-1 的降糖浆活性。后来，DPP-4 选择性被推定为大幅提高介导 GLP-1 的必需种操纵系统。

今天，有各不相同物理性质号的 DPP-4 选择性可以可用，尽管其形态和毒药代动力学太大负异性，但这些阴离子的毒药效学物理性质和外科大抵相似。各种 GLP-1 N-已运用于各不相同的延长方式（如交换、糖浆类酸侧链、化学键胺生物膜以及氢化基于微球的缓效抗生素）。

一般而言，GLP-1 N-可以分作短效（主要操纵餐后皮质醇）和长效（24 全程兼具活性、主要操纵平常皮质醇及增大餐后皮质醇衰减）两种抗生素。各不相同 GLP-1 N-和 DPP-4 选择性的物理性质使得基于肠催本品的化疗更是为定制。

基于肠催小肠素化疗的机遇：在此之前必须看得见的

GLP-1 抗原选择性层面都只的的发展主要集当中在长效抗生素（即每周或更是以致于切除一次）和愈发有效率的给毒药操纵系统及切除笔设备。在此之前，各种一周一次 GLP-1 抗原选择性早就被引进或处于外科试验车阶段性。鉴于其化疗窗陡峭，概念为降糖浆精准度和大肠肾脏副主导作用间的均衡，相比这两项的阴离子，下一代的长效 GLP-1 抗原选择性大幅度大幅提高治果而副主导作用增大却是不太意味著。

其它都有皮下的组织去除的微型号割裂涡轮机，必须近十年 6 个月或更是以致于特赦盖伊那抑抗生素。另外，有些第三世界有 GLP-1 N-和基本本品以比较简单比例分离的混搭剂。这种分离抗生素与个别阴离子相比优势在于连续性上能更是好地操纵糖浆化一氧化氮质（HbA1c）且较 GLP-1 抗原选择性单毒药化疗白痴副主导作用出有现率更是低。

与合作开发长效阴离子/抗生素的的发展趋势比较应，全面阐释其化疗创造力甚至短效 GLP-1 N-对于操纵餐后皮质醇也将视作热点。下一代阴离子的半衰较短效抗生素更是短至少 1 ~2 h，这些阴离子意味著作为长效 GLP-1 抗原选择性或N-对基本本品化疗的补充。短效 GLP-1 N-的一个缺点是白痴和腹痛的出有现率更是高。在此之前，一周一次的本品 DPP-4 选择性也悄悄研究者当中。

基于肠催小肠素化疗的机遇：在此之前还由此可知未看得见的

给毒药的新种操纵系统

切除 GLP-1 必须完全使皮质醇恢复正常，且 GLP-1 N-具备很强的降皮质醇震荡，但皮射仍不能使许多病征皮质醇恢复正常。经过DPP-4 选择性化疗，HbA1c

其它给毒药步骤都有：有毒抗生素，但大肠当中 GLP-1 的角化增殖震荡意味著约束这种步骤；口腔或直肠给毒药，只不过早就太大阐释，但不太意味著在外科实践当中技术的发展；GLP-1 直接重回消化道循环操纵系统（如腹腔或切除）的给毒药种操纵系统在下一代意味著必须全面阐释。

强化介导 GLP-1 表皮是下一代值得阐释的战略。在此之前针对肾脏 L 细胞会 G 蛋白质胺抗原（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的战略极为一定必须操纵皮质醇，但操纵皮质醇必需的阴离子安全和性负。其它选择都有营养成分预超载，主要是胺基酸成分。事实上，减重中风介导 GLP-1 溶解度增高了约 5 – 10 倍，这强烈支持者兴奋介导 GLP-1 表皮的有系统，但是在此之前还由此可知未辨认出即使如此的兴奋 L 细胞会表皮 GLP-1 的步骤。

可以想象，在下一代 50 年，基因化疗意味著达到一个广泛的外科技术的发展水平。通过基因化疗技术，小肠高皮质醇素原通过基因化疗技术（如依靠腺病毒）转移到其它物理性质号的细胞会意味著会引致介导 GLP-1 表皮增多。

GIP 抗原选择性和拮抗剂

由于其必须强化餐后兴奋本品表皮的生理反应主导作用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖浆用毒药。然而，各不相同于 GLP-1，GIP 在 2 型号癌症病征当中催本品表皮主导作用极为显著，甚至有引述 GIP 必须增高小肠高皮质醇素水平。在高皮质醇灵长类动物号当中，化学修饰的 GIP N-具备一定的降皮质醇震荡，但并无法在 2 型号癌症病征当中进行时测试。

同时，在啮齿类灵长类动物号当中，GIP 拮抗剂必须加强小肠岛感性阻止体重增高的发展，但都只地，这类化物也由此可知由此可知未在癌症或体重增高病征当中进行时测试。鉴于 GIP 在催进本品表皮和糖浆类沉积层面长期存在外相反的震荡，我们不能认同 GIP 抗原选择性或拮抗剂能造就化疗主导作用。

双/复合物

除了 GLP-1 ， GIP 和其他抑抗生素类雌激素也有降糖浆主导作用。在灵长类动物号当中，触发小肠高皮质醇素抗原必须加强体重增高和本品对抗。虽然 GIP 和小肠高皮质醇素在 2 型号癌症和体重增高病征当中的外科化疗当中却是并无法展现出有足够的事实，但在此后的将来这些雌激素与 GLP-1 诱导意味著视作一种取而代之化疗战略。通过产生分离抑抗生素，各种抗原可以复合物触发或阻断。如大肠泌酸恒定素不至少能触发 GLP-1 也能触发小肠高皮质醇素抗原。分离抑抗生素的衍生物可用毒药对各不相同抗原的灵活性最优化。

三重选择性可主导作用于 GLP-1、GIP 和小肠高皮质醇素抗原。极为一定来说，倡议抑抗生素的主导作用应该很好，然而，由于变异雌激素主导作用的复杂性以及每种抑抗生素副主导作用的叠加，修改分离抑抗生素形态使体形和皮质醇操纵达到最佳精准度仍具备一定的终究。另外的一个终究是外科前研究者向外科研究者的过渡，由于长期存在物种的负异性，在消化道当中必须修改与各不相同抗原灵活性间的均衡以达到最佳精准度。

来自肾脏的其它用毒药化疗内源性

尽管 GIP 和 GLP-1 已被推定为不可忽视的具备肠催小肠素主导作用的雌激素，其它肾脏来源的化学物质也投身于了糖浆和光能数学框架恒定，从而视作下一代的化疗内源性。如来源于 L 细胞会的雌激素抑抗生素 YY（PYY）具备很强的选择性荷尔蒙的震荡，意味著为化疗体重增高和 2 型号癌症提供另外的种操纵系统。相反，由大肠ε细胞会表皮的消化道内，必须催进寒冬。

因此，拮抗消化道内的主导作用意味著视作增大体形的必需战略。其他大肠肠雌激素，如大肠泌素、小肠泌素、胆囊松弛素、血管活性肠抑抗生素以及垂体腺苷酸环化酶触发抑抗生素在生理反应溶解度下可以兴奋本品表皮。因此，极为一定这些雌激素可以用于 2 型号癌症的化疗。

都只有研究者证明，高溶解度胆汁酸与 GLP-1 溶解度增高和皮质醇加强有关，意味著是通过介导肾脏内表皮 L 细胞会的 FXR 和 TGR5 造就主导作用。因此，这些抗原也意味著视作通过增高 GLP-1 的表皮达到化疗目的的潜在内源性。最后，越来越多的事实证明肾脏菌群的改变必须不良影响小肠岛感性和代谢。因此，恒定肾脏细菌的组成也意味著视作下一代 2 型号癌症的化疗战略。

从减重治疗化疗科学知识当中辨认出的用毒药化疗战略

有大量 2 型号癌症病征通过外科治疗使癌症缓解，因此，有医生提出异议有外科治疗可以作为 2 型号癌症病征甚至一些妄想体重增高病征的有利的化疗战略。但毕竟介入化疗围住治疗期的比率可能会、吸收过多及其它中风，我们极为认为在下一代 50 年减重治疗将之后的发展视作一种广泛技术的发展化疗大步骤。然而，在此之前的减重治疗必须范本以后的研究者，即克隆术后消化道内的的雌激素改变诱因的用毒药化疗战略。

到在此之前为止，研究者重点在于肠催小肠素 GIP 和 GLP-1。阐释减重中风癌症缓解的程序意味著借以未确定其它潜在的保守化疗战略的诱因。这些程序都有大肠肠雌激素表皮的改变、大肠肾脏吸收和胆汁酸表皮以及肾脏菌群的改变。此外，肾脏表皮的诱导，如成细胞分化会介素 19 和 21，意味著介导减重中风皮质醇的加强。可用毒生物化学步骤找到治疗引致其它系数的改变意味著会全面努力加强皮质醇和体形。

基于肠催小肠素化疗的安全和问题

关于诱导心动过速（至少 GLP-1 抗原选择性）的一直安全和性，遭遇小肠腺炎、小肠腺癌、膀胱癌、大肠癌、胆囊炎和肝脏中风（saxagliptin 的一项试验中当中）的潜在可能会就有报道。然而，在这层面图表最后仍推断出有良好的可能会收益比。

基于肠催小肠素化疗的下一代预防性

在此之前，基于肠催小肠素的化疗主要局限于 2 型号癌症，但各种研究者早就推断出有这些用毒药在其它预防性层面有更是为广阔的机遇。基于肠催小肠素化疗下一代的一个确切预防性为糖浆耐量损毁（IGT）或平常皮质醇损毁（IFG）。就有报道对于体重增高和糖浆代谢损毁的这群人，GLP-1 抗原选择性必须预防癌症的遭遇，化疗间隔时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有在在试验车示意 DPP-4 选择性对糖浆代谢紊乱的变异有潜在的更进一步。但 IFG 或 IGT 并无法公认为毫无疑问的营养不良，因而也无法常规的用毒药化疗指征，这也是这类这群人用毒药化疗的主要阻碍。鉴于癌症和 IFG/IGT 的概念太大客观，这种较绝对的分类步骤在下一代必须反思。

妊娠癌症病史的妇女、多囊卵巢综合症妇女、其它 2 型号癌症的高危这群人以及另一类营养不良 NAFLD 和 NASH 也意味著从肠催小肠素化疗当中讨价还价。

在此之前，体重增高的遭遇和流行早就达到了流行性感冒的程度。GLP-1 抗原选择性都只在外第三世界被批准用于化疗体重增高，以后也有更是多这层面的技术的发展。GLP-1 抗原选择性这两项的剂量和剂型号能否增大体形将证明其为体重增高的终身化疗步骤。这种化疗的潜在更进一步（一直体形增大、阻止癌症和癌症中风都有心血管营养不良重大事件）需在大型号外科试验中当中全面的测试。但营养不良早期的这群人展现出有的更进一步意味著极为在晚期的组织损害早就的发展到各种因素时出有现。

都只的一些研究者证明，可以作为 1 型号癌症病征本品化疗的辅助化疗加强病征皮质醇操纵。这种倡议化疗在下一代 50 年前提必须之后可用还将远大于在其它层面前提太大改进，如免疫化疗或闭环本品给毒药操纵系统。

基于肠催小肠素化疗的各种心血管营养不良第一集的研究者在此之前悄悄进行时。如果这些研究者近期有心血管营养不良层面的讨价还价，即使皮质醇无法显著负异性，基于肠催小肠素的用毒药意味著在冠心病化疗当中技术的发展广泛。然而，到在此之前为止已完成的心血管营养不良第一集试验车由此可知未推断出有 DPP-4 选择性有显著的肝脏保护主导作用，外诱因意味著是研究者新设计、病人选择和试验车持续间隔时间的上都。一直化疗或 GLP-1 N-前提也展现如此直到现在还由此可知不说明。

最后，脊髓退行性恶性肿瘤下一代意味著视作基于肠催小肠素化疗的一个预防性。大量的研究者证实，在阿尔茨海默氏症、早先和其他脊髓退行性营养不良的灵长类动物号当中的组织学和功能获取加强。都只，也有报道早先病病征的思绪和运动障碍也太大加强，从而示意基于肠催小肠素疗法在这一层面的化疗创造力。

如何全面大幅提高肠催小肠素层面今后的研究者？

自 GLP-1 首次推定为本品催泌剂已只不过 30 年。许多生理反应学的相识和化疗步骤来自于一些基本研究者。然而，有关 GLP-1 广泛的分子生物学震荡当中许多课题将在下一代获取解答。下一代 50 年，我们希望看得见更是多基于 GLP-1 及具体抑抗生素物理性质的化疗步骤，随着预防性的适用范围住扩大而以后至少限于降糖浆化疗，根据病征的必须选择最佳的化疗步骤。只不过早就出有现了许多令人难忘的结果，下一代一些意想不到的辨认出意味著愈发催进该层面的全面的发展。

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总编： 杨茜